Targeting Molecular

Tumores del sistema neuro-endócrino: mecanismos celulares y moleculares

RSUME en la respuesta adaptativa a hipoxia y en el proceso tumorigénico

El estrés por hipoxia activa numerosas vías de transducción de señales, entre las que se destaca el aumento de la modificación de proteínas por SUMO. El objetivo de este proyecto es entender los mecanismos moleculares empleados por RSUME, una proteína identificada en nuestro laboratorio como un enhancer del pathway de SUMOilación, en la respuesta adaptativa a hipoxia. Específicamente, nuestro grupo estudia cómo la actividad de VHL y de los Factores de transcripción Inducibles por Hipoxia (HIFs) son modulados por RSUME, focalizando en los procesos de angiogénesis y vascularización. En este contexto, nos proponemos caracterizar el papel de RSUME en tumorigénesis contribuyendo a entender los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo tumoral del tipo Von Hipppel Lindau (VHL), por ej. Feocromocitomas y Carcinomas Renales de Células Claras (RCC).

Los adenomas hipofisarios son neoplasias monoclonales benignas, las cuales se originan a partir de los diferentes tipos celulares que constituyen mayoritariamente la hipófisis anterior. Se sabe que la interacción entre anormalidades genéticas/epigenéticas, estimulación hormonal y factores de crecimiento participan en el inicio y desarrollo de los adenomas hipofisarios. La meta de nuestro grupo de investigación es caracterizar esta interacción, a nivel molecular y funcional, a fin de descubrir agentes etiológicos y moléculas involucradas en desarrollo y progresión tumoral, que permitan un avance terapéutico eficaz.

Además del estudio de RSUME en los procesos tumorales hipofisarios, abordamos este objetivo a través de las siguientes temáticas:

Rol de IL-6 en senescencia de tumores hipofisarios

Hemos descripto que la señal autócrina de interleuquina 6 (IL-6) induce en adenomas hipofisarios senescencia, mecanismo que consiste en el arresto irreversible del ciclo celular, como respuesta protectora ante la transformación neoplásica. Estudiamos los mecanismos de esta via de senescencia en tumores hipofisarios, considerando que la misma podría ser responsable de la naturaleza benigna de estos tumores.

Rol de BMP-4 en tumores hipofisarios

Nuestro grupo descubrió que la Proteína morfogénica de hueso 4 (BMP-4) cumple un rol dual en la patogénesis tumoral hipofisaria, promoviendo la proliferación de prolactinomas e inhibiendo la tumorigénesis corticotropa, en la cual el ácido retinoico (AR) actúa como efector río arriba del efecto inhibitorio de BMP-4. Estudiamos los mecanismos a través de los cuales el AR ejerce su acción sobre BMP-4, a fin de identificar factores específicos que permitan clarificar la función diferencial de BMP-4 en tumorigénesis hipofisaria.

 

Proyecto de impacto fisiopatológico y mecanismos moleculares de los mediadores de inflamación

La investigación de los mecanismos que controlan la actividad de las cochaperonas asociadas al receptor de glucocorticoides (GR) representa una cuestión importante para comprender los fundamentos moleculares que contribuyen a la función HPA y los trastornos relacionados.

La regulación dinámica de las propiedades moleculares de estas proteínas mediante SUMOilación contribuye a comprender mejor la complejidad de los procesos mediados por GR y cochaperonas en la salud y la enfermedad. En este contexto, hemos descrito recientemente que los antidepresivos inhiben la SUMOilación mediada por PIAS4 de FKBP51, un importante inhibidor de la señalización del receptor de GR. Estos resultados describen la acción de los antidepresivos como represores de la SUMOilación de FKBP51 como interruptor molecular para restaurar la sensibilidad del GR. El trabajo describe que los antidepresivos tricíclicos inhiben la SUMOilación de FKBP51, y que esta inhibición causada por la disminución de la interacción de FKBP51 con PIAS4, repercute directamente en las funciones reguladoras negativas de FKBP51 sobre el GR (que está desregulado en las enfermedades relacionadas con el estrés). Así, la acción de los antidepresivos como represores de la SUMOilación de FKBP51 actúa como un interruptor molecular que ayuda a restaurar la sensibilidad del receptor de glucocorticoides. Estos hallazgos proporcionan nuevas vías potenciales de intervención antidepresiva, que seguimos explorando.

Nuestro grupo prosigue varias colaboraciones sobre los mecanismos moleculares de la acción de los GR y los mediadores inflamatorios.