Investigadores
Alejandro E. Leroux.
Estudiantes de doctorado
Mariana Sacerdoti,
Lissy Gross,
Macarena Acebedo,
Facundo Galceran.
Las proteínas quinasas son un grupo de enzimas que forman parte de los mecanismos que tienen las células para comunicarse y transmitir mensajes. En casos que las proteína quinasas pierden su adecuada regulación puede sobrevenir una enfermedad, como cáncer, diabetes o enfermedades neurológicas. A través de los años hemos utilizado técnicas de biología molecular, celular y estructural (cristalografía), bioquímica, cribaje de librerías de pequeñas moléculas, y hemos colaborado con químicos medicinales y biofísicos computacionales en un abordaje de biología química. Así, describimos los mecanismos alostéricos de regulación e identificamos y desarrollamos pequeñas moléculas que uniéndose al sitio regulador -como si fuese un interruptor-, pueden encender o apagar la actividad de la proteína quinasa.
Un fármaco innovador desarrollado por Merck AG contra el cáncer, MK-2206, tiene modo de acción alostérica, uniéndose a la forma inactiva de un sitio regulatorio que caracterizamos hace 16 años. Pese al interés en desarrollos de fármacos dirigidos a proteínas quinasas, sólo recientemente ha ganado interés el desarrollo de fármacos alostéricos. Nuestros estudios de los procesos alostéricos de proteínas quinasas ayudan a conocer los mecanismos básicos de la regulación celular y a su vez facilitan los nuevos desarrollos racionales de fármacos de acción alostérica, para el tratamiento de diferentes enfermedades humanas.
Investigamos la regulación compleja de proteínas quinasas usando un abarcamiento con diferentes técnicas de biología química y desarrollo temprano de fármacos, y nos avocamos a extender nuestros estudios a otros grupos de proteínas responsables de enfermedades con alta necesidad médica. En un área nueva de nuestras investigaciones nos preguntamos porqué se agregan las proteínas en enfermedades conformacionales (enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson, y metabólicas como la hepatitis no alcohólica NASH). Y en estas enfermedades, nos preguntamos porqué esos agregados intracelulares no son degradados por autofagia. El primer trabajo en ésta nueva área lo publicamos recientemente: Protein Science 2023 “The PB1 and the ZZ domain of the autophagy receptor p62/SQSTM1 regulate the interaction of p62/SQSTM1 with the autophagosome protein LC3B”.
Publicaciones relacionadas a estos temas
- Alcober-Boquet L, Zang T, Pietsch L, Suess E, Hartmann M, Proschak E, Gross LZF, Sacerdoti M, Zeuzem S, Rogov VV, Leroux AE, Piiper A, Biondi RM.
The PB1 and the ZZ domain of the autophagy receptor p62/SQSTM1 regulate the interaction of p62/SQSTM1 with the autophagosome protein LC3B.
Protein Sci. 2023, doi: 10.1002/pro.4840. - Sacerdoti M, Gross LZF, Riley AM, Zehnder K, Ghode A, Klinke S, …, Leroux AE, Potter B, Camacho CJ and Biondi RM.
Modulation of the substrate specificity of the kinase PDK1 by distinct conformations of the full-length protein.
Sci. Signal (2023) DOI: 10.1126/scisignal.add3184 DESCARGALO GRATIS AQUÍ. - Leroux AE, Biondi RM.
Renaissance of Allostery to Disrupt Protein Kinase Interactions.
Trends Biochem Sci. 45:27-41 (2020). - Raab M, Sanhaji M, Pietsch L, Béquignon I, Herbrand AK, Süß E, Gande SL, Caspar B, Kudlinzki D, Saxena K, Sreeramulu S, Schwalbe H, Strebhardt K, Biondi RM.
Modulation of the Allosteric Communication between the Polo-Box Domain and the Catalytic Domain in Plk1 by Small Compounds.
ACS Chem Biol. 13(8):1921-1931 (2018). - Leroux AE, Schulze JO, Biondi RM.
AGC kinases, mechanisms of regulation and innovative drug development.
Semin Cancer Biol. 48:1-17 (2018) - Schulze JO, Saladino G, Busschots K, Neimanis S, Süß E, Odadzic D, Zeuzem S, Hindie V, Herbrand AK, Lisa MN, Alzari PM, Gervasio FL, Biondi RM.
Bidirectional Allosteric Communication between the ATP-Binding Site and the Regulatory PIF Pocket in PDK1 Protein Kinase.
Cell Chemical Biology 23, 1193–1205 (2016) - Zhang H, Neimanis S, Lopez-Garcia LA, Arencibia JM, Amon S, Stroba A, Zeuzem S, Proschak E, Stark H, Bauer AF, Busschots K, Jørgensen TJ, Engel M, Schulze JO, Biondi RM.
Molecular Mechanism of Regulation of the Atypical Protein Kinase C by N-terminal Domains and an Allosteric Small Compound.
Chem. Biol. 21:754-65 (2014) - Busschots K, Lopez-Garcia LA, Lammi C, Stroba A, Zeuzem S, Piiper A, Alzari PM, Neimanis S, Arencibia JM, Engel M, Schulze JO, Biondi RM
Substrate-Selective Inhibition of Protein Kinase PDK1 by Small Compounds that Bind to the PIF- Pocket Allosteric Docking Site.
Chem. Biol. 19:1152-63 (2012) - Hindie, Stroba, Zhang, Lopez-Garcia, Idrissova, Zeuzem, Hirschberg, Schaeffer, Jorgensen, Engel, Alzari, Biondi RM.
High resolution complex structure and allosteric effects of low molecular weight activators on the protein kinase PDK1.
Nat. Chem. Biol. 5, 758-64. (2009) - Engel M, Hindie V, Lopez-Garcia LA, Stroba A, Schaeffer F, Adrian I, Imig J, Idrissova L, Nastainczyk W, Zeuzem S, Alzari PM, Hartmann RW, Piiper A, Biondi RM.
Allosteric activation of protein kinase PDK1 with low molecular weight compounds.
EMBO J. 25:5469-80. (2006) - Frodin M, Antal TL, Dummler BA, Jensen CJ, Deak M, Gammeltoft S, Biondi RM.
AGC kinases and PDK1 contain a phospho-Ser/Thr binding pocket that mediates activation by hydrophobic motif phosphorylation.
EMBO J. 21, 5396-5407. (2002) - Frame SM, Cohen P, Biondi RM.
A common phosphate binding site explains the substrate specificity of GSK3 and its inactivation by phosphorylation.
Mol. Cell. 7, 1321-1327. (2001) - Biondi RM, Kieloch, A, Currie R, Deak M, Alessi DR.
The PIF-binding pocket in PDK1 is essential for activation of S6K and SGK but not PKB.
EMBO J. 20, 4380-4390. (2001)