En el marco del Día Mundial del Alzheimer, compartimos el trabajo que realiza el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires para entender la enfermedad, aportando conocimiento para comprender el funcionamiento del cerebro y el desarrollo de estrategias terapéuticas. Una muestra de la importancia de fomentar la investigación científica para resolver los problemas de salud que afectan a la población.
Es muy probable que quien lea este texto conozca a alguien, de primera o segunda mano, diagnosticada con Alzheimer, un trastorno cerebral que afecta lentamente la memoria, la capacidad de pensar y razonar, y la habilidad de realizar tareas sencillas. Según la Organización Mundial de la Salud, la demencia es el resultado de diversas enfermedades y lesiones que afectan el cerebro y afecta a más de 55 millones de personas alrededor del mundo. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y puede representar entre un 60% y un 70% de los casos.
La enfermedad empeora con el tiempo: afecta principalmente a las personas de edad, pero no todas las personas la contraerán por el hecho de envejecer. El Alzheimer no es algo esperable que se da en el proceso normal de envejecimiento, sino que es el resultado de cambios complejos en el cerebro que empiezan mucho tiempo antes que los síntomas y que dan origen a la pérdida de neuronas y sus conexiones. Y a pesar de que la enfermedad fue descubierta en 1906, aún no se comprenden acabadamente las causas de su surgimiento.
En esta línea trabaja Tomás Falzone junto a su grupo “Neurobiología celular y genética”, con el objetivo de entender los mecanismos moleculares y celulares involucrados en esta enfermedad. “En el laboratorio nos acercamos de dos maneras a la enfermedad: por un lado, intentando entender cómo funciona el sistema nervioso, para poder compararlo con el funcionamiento cuando hay enfermedad. Y por el otro, generando el modelado de la enfermedad: sabiendo lo que queremos ver y las patologías o defectos asociados al mal funcionamiento de las neuronas. Para ello generamos cultivos neuronales a partir de células de pacientes y desarrollamos organoides cerebrales -una estructura de tejido neural en tres dimensiones- que nos sirven para estudiar el efecto de los defectos de transporte y del estrés oxidativo en Alzheimer”, explica el investigador.
El laboratorio de Falzone se especializa justamente en el estudio del transporte axonal, una especie de sistema de autopistas entre las neuronas que permite mover moléculas y sustancias entre el cuerpo de la célula (soma) y sus partes más alejadas como las dendritas y el axón. Conocer este mecanismo es fundamental para entender cómo las neuronas se mantienen sanas y cómo comunican información: “Nosotros estudiamos ese proceso porque ha sido demostrado que en las enfermedades neurodegenerativas se encuentra alterado”, comenta.
Mariana Holubiec es investigadora dentro del equipo de Falzone y el año pasado encabezó un trabajo publicado en la Revista Free Radical Biology & Medicine en el que evaluaron el estado de oxidación neuronal y descubrieron que los organoides con la mutación en APP (proteína precursora amiloide), poseen un mayor estado de oxidación. La APP es conocida por ser la precursora de un péptido que es el principal componente de las placas amiloideas, una de las dos marcas patológicas presentes en el tejido cerebral de las personas con Alzheimer (la otra marca son los ovillos neurofibrilares, generados a partir de la acumulación de la proteína tau).
“Estudiamos qué les pasa a los organoides con la enfermedad y hemos visto que sufren de un estrés oxidativo diferente al de los organoides control. Su reserva energética de funcionamiento mitocondrial también está disminuida. Como la dinámica está dañada, resultan más vulnerables ante cambios de oxidación”, explica Falzone. Estos estudios les dan la pauta de cómo podría, por ejemplo, afectar el mismo ‘estrés de vivir’ a una persona sana y a otra que tiene un daño funcional: “a éstas personas les va a costar más envejecer bien”, agrega.
La generación de modelos de tejido neuronal humano (organoides cerebrales) que recapitulan aspectos básicos de la enfermedad de Alzheimer, son muy relevantes para poder determinar si los procesos celulares defectuosos que llevan a la enfermedad son independientes o no de la acumulación de patología y pueden ser utilizados en el testeo de estrategias reparadoras.
Por otro lado, han visto que al sacar tau cambian las dinámicas del transporte axonal y la actividad eléctrica. “En la enfermedad hay un fenómeno de hiper excitabilidad neuronal (alta actividad eléctrica, lo que genera un desequilibrio en el funcionamiento cerebral) y, al reducir la proteína tau como estrategia terapéutica, se puede disminuir la excitabilidad. El desafío ahora, en el que trabajamos en colaboración con la Dra. Elena Avale, es mejorar las herramientas de corrección genéticas para reducir tau sólo en las neuronas híper excitadas y no en todas”, explica Tomás en referencia a los desafíos hacia el futuro.
Otro de los proyectos del laboratorio, dirigido a generar modelos de enfermedad locales, se está llevando a cabo junto a colegas del Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI, CONICET) y neurólogos del Hospital Favaloro, con quienes están armando el primer biobanco de células de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, principalmente taupatías primarias. Esto es muy relevante ya que les permitirá generar modelos a partir de pacientes argentinos para estudiar en profundidad estas enfermedades, y para poder desarrollar estrategias diagnósticas y de testeo de posibles herramientas terapéuticas.
En el equipo de Falzone, además de Mariana Holubiec, trabajan las becarias doctorales Cayetana Arnaiz, Julieta Bianchelli y Clara Gaguine, y el estudiante de grado Pedro Miarnau. Juntos, aúnan esfuerzo y dedicación para poder comprender el cerebro y desafiar a la enfermedad: su trabajo demuestra cómo la investigación básica es clave para entender enfermedades tan complejas como el Alzheimer.
Resulta fundamental seguir apoyando estas investigaciones, que a menudo requieren muchos años de trabajo, pero que son una apuesta necesaria para mejorar la salud de la población. Tomás lleva alrededor de 25 años estudiando distintos aspectos del sistema nervioso, y su función como líder de grupo es también formar a otros, para que se especialicen tanto como él en los complejos y desconocidos detalles del funcionamiento cerebral. En este sentido, mantener las becas doctorales es esencial para formar científicos de excelencia capaces de enfrentar estos desafíos. Queda claro que sólo a través de un apoyo sostenido en el tiempo se podrá avanzar en el desarrollo de las capacidades científicas del país, y generar las herramientas necesarias para mejorar la calidad de vida de la población.