Investigación básica: fundamental en la lucha contra el cáncer

En el marco del Día Mundial contra el Cáncer, que se celebra cada 4 de febrero, te contamos el trabajo que llevan adelante los grupos de investigación del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-Max Planck) para aportar conocimiento sobre sus mecanismos y potenciales desarrollos de fármacos o tratamientos.

Quien no siente temor al escuchar la palabra “cáncer” de boca de algún ser querido. Y es que, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer se encuentra entre la primera y segunda causa de muerte en los menores de 70 años en la mayoría de los países. De acuerdo al último reporte del Global Cancer Observatory (GLOBOCAN), en 2020 se estimaron un total de 19,3 millones de casos nuevos de cáncer y casi 10 millones de muertes a nivel mundial. Con estos números, el riesgo siempre se siente cercano.

Por eso, el trabajo del sistema científico-tecnológico se torna fundamental. Si bien los avances en la medicina han permitido mejoras en el diagnóstico y tratamiento, la clave para comprender y combatir eficazmente esta enfermedad radica en la ciencia básica: para poder conocer sus mecanismos de formación, propagación, de resistencia a las terapias y de recidiva (cuando reaparece). Su impacto a largo plazo es invaluable, la ciencia básica proporciona las bases para desarrollar terapias más efectivas y estrategias de prevención.

Todas las células del cuerpo, incluso en los períodos de descanso o sueño, se mantienen activas. Esta actividad requiere nutrientes que son convertidos en energía y moléculas esenciales para el funcionamiento celular, lo que se conoce como metabolismo. Sin embargo, en este proceso, también se generan compuestos reactivos tóxicos que pueden amenazar las células y por ende la salud, desencadenando procesos patológicos como el cáncer. Entre estos compuestos reactivos se encuentra el formaldehído y en eso trabaja Lucas Pontel y su equipo en el laboratorio “Metabolismo del cáncer”.

En un estudio publicado en la revista Nature Communications, Pontel junto a los estudiantes de doctorado Carla Umansky y Agustín Morellato, revelaron que el formaldehído, además de dañar la información genética, ataca las defensas antioxidantes de las células. Este descubrimiento cobra especial relevancia al explorar el origen de algunas enfermedades humanas, causadas por defectos hereditarios en factores que protegen contra el formaldehído. Además, sugiere una conexión directa entre el consumo de alimentos ricos en compuestos antioxidantes y la posible prevención del desarrollo de tumores. “La investigación nos ayuda a comprender de qué manera nuestras células de pronto comienzan a dividirse descontroladamente perdiendo su identidad y dando lugar a un proceso tumoral. De esta forma podremos proponer intervenciones y cambios en nuestro estilo de vida que nos ayuden a reducir la incidencia del cáncer”, afirma Pontel.

El área de plasticidad celular del IBioBA busca comprender los mecanismos moleculares involucrados en la transformación celular que da lugar a las células tumorales. La plasticidad celular contribuye a la población celular heterogénea de los tumores y, en consecuencia, a la recurrencia después del tratamiento y la diseminación de la enfermedad. El grupo “Células madre tumorales y plasticidad celular”, liderado por Carolina Perez-Castro, estudia el rol de genes clave para el sostenimiento de los tumores, y cómo modularlos para frenar su crecimiento y capacidad de hacer metástasis.

En el equipo trabajan con dos modelos de cáncer: en el de glioblastoma -un tumor cerebral altamente agresivo para el cual no existe tratamiento efectivo-, fueron pioneros, junto a colegas del FLENI, en encontrar que la proteína KANSL2 participa en la formación de estos tumores. Por otro lado, estudian el cáncer de pulmón -en particular el adenocarcinoma-, uno de los cánceres diagnosticados con mayor frecuencia y que se caracteriza por una alta mortalidad, potencial metastásico y recurrencia. En esta línea, junto al Hospital Universitario de la Fundación Favaloro, el año pasado publicaron un trabajo en la revista Biology Direct -cuyos primeros autores fueron la ya doctorada Melina Muñoz-Bernart y el estudiante doctoral Nicolás Budnik-, en el que describieron que la proteína AHCYL1 tendría un rol protector en este tipo de tumores, modulando negativamente la formación de células plásticas e inhibiendo la formación de tumores. Además, observaron que AHCYL1 podría explorarse como potencial biomarcador de buen pronóstico en pacientes con adenocarcinoma pulmonar.

“Ambos tipos de tumores crecen de manera silenciosa, es decir se desarrollan sin generar síntomas en sus primeras etapas y se diagnostican frecuentemente una vez que la enfermedad ya está avanzada. Por lo tanto, es fundamental comprender cómo genes desregulados en estos cánceres afectan la composición tumoral y la plasticidad celular, y buscar nuevos marcadores moleculares que permitan un diagnóstico temprano”, explica Perez-Castro. Cabe destacar que actualmente en el grupo están estudiando los mecanismos que estos genes utilizan para, en un futuro próximo, poder encontrar una terapia efectiva a través de su regulación.

El grupo “Tumores del sistema neuro-endócrino” de Eduardo Arzt se focaliza en entender los mecanismos moleculares que generan este amplio grupo de tumores. Allí, estudian el papel del gen RSUME -una proteína identificada por el grupo en 2007 en un trabajo publicado en la revista Cell- en los procesos tumorales hipofisarios (en los cuales encontraron que interacciona y regula una proteína importante en el ciclo celular, la securina PTTG), y en los tumores del tipo Von Hipppel Lindau (VHL), como en los Carcinomas Renales de Células Claras (RCC).

En este sentido, en un trabajo publicado el año pasado en la revista Clinical Genitourinary Cancer, el estudiante de doctorado David Gonilski-Pacin, junto a demás integrantes del laboratorio, analizaron datos de pacientes con cáncer de riñón y vieron que RSUME se encuentra sobreexpresado en el tejido tumoral, y que esto se relaciona con características clínico-patológicas desfavorables y una menor sobrevida. De esta manera, dieron cuenta de que RSUME es un factor importante a tener en cuenta en la clínica para evaluar la agresividad de los tumores renales.

El grupo se enfoca, asimismo, en comprender los mecanismos de senescencia celular, que no sólo se presenta en las células que envejecen, sino también en las células cancerígenas, por ejemplo, produciendo resistencia a la terapia, por mecanismos que el grupo está actualmente indagando. “Las investigaciones de nuestro grupo apuntan a descubrir nuevos mecanismos y moléculas involucradas que puedan ser blanco para nuevas terapias en el futuro”, comenta Arzt.

El conocimiento obtenido a través de la ciencia básica no solo revela los secretos fundamentales del cáncer, sino que también abre la puerta a nuevas oportunidades terapéuticas. Comprender los procesos moleculares específicos permite el diseño de fármacos más precisos y dirigidos, minimizando los efectos secundarios y aumentando la eficacia de los tratamientos. El desarrollo de un nuevo fármaco es una tarea ardua que en los casos exitosos suele demorar entre 10 y 15 años.

Ricardo Biondi dirige el grupo “Biología química de mecanismos regulatorios” y en su laboratorio estudian a las proteínas quinasas, un grupo de enzimas que forman parte de los complejos mecanismos que tienen las células para comunicarse y transmitir mensajes entre ellas. Cuando las quinasas pierden su adecuada regulación puede dar lugar a enfermedades como cáncer, diabetes o enfermedades neurológicas. En junio de 2023, publicaron un paper que fue tapa de la revista Science Signaling en el que sus primeras autoras –ya doctoradas- Mariana Sacerdoti y Lissy Gross, junto a colaboradores, describieron una particularidad de la estructura de PDK1, una quinasa involucrada en el desarrollo del cáncer.

En la investigación, pudieron ver que PDK1 tiene más de una estructura -o forma tridimensional- y que esas formas de PDK1 pueden ser moduladas con pequeñas moléculas. De hecho, en el trabajo detallan que una molécula pequeña estabiliza una forma de PDK1 que “apaga” una de sus funciones: justamente la asociada al cáncer.

“Esto es interesante porque la mayor parte de las medicinas que consumimos a diario como la aspirina, el ibuprofeno o el omeprazol, son justamente pequeñas moléculas. El descubrimiento del laboratorio podría dar el puntapié para que en el futuro se desarrollen pequeñas moléculas que sean fármacos para realizar terapias innovadoras y selectivas dirigidas a detener el crecimiento tumoral. En el siglo XX, la mayor parte de los descubrimientos y desarrollos de fármacos los realizaba enteramente la industria farmacéutica, pero actualmente se basa cada vez más en los descubrimientos realizados en proyectos académicos de ciencia básica y a partir de desarrollos tempranos realizados en empresas pequeñas de biotecnología, que suelen surgir a partir de “spin-off” de grupos académicos. Esas empresas “spin-off” sólo pueden surgir con mucho apoyo de los estados nacionales. Sin el apoyo fuerte de los estados no tendríamos nuevos fármacos”, afirma Biondi.

Por último, la Plataforma de Bioinformática del IBioBA, encabezada por Patricio Yankilevich, trabaja en el análisis de genomas con el objetivo de identificar biomarcadores asociados con enfermedades, en colaboración con los proyectos experimentales desarrollados en el IBioBA y con grupos de investigación externos. Este trabajo, que utiliza herramientas computacionales para analizar datos biológicos, es de gran utilidad para el desarrollo de técnicas de diagnóstico y tratamiento de enfermedades como el cáncer.

En esta línea, Yankilevich acaba de publicar un paper en la revista Cancer Immunology, Immunotherapy, en el que desarrolló un programa de análisis genómico de modelos tumorales de melanoma para el descubrimiento de variantes somáticas, la identificación de genes con expresión diferencial y la predicción de neoantígenos.

Esta investigación tuvo como objetivo principal el estudio del efecto de 6-tioguanina (6TG) –un medicamento utilizado para algunos tipos de cáncer- en asociación con la terapia de los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI), que bloquea la interacción entre los receptores inhibidores de las células T y sus ligandos, para lograr mejorar la respuesta de pacientes al tratamiento con ICI. “Este trabajo de análisis computacional de datos genómicos tumorales sirve para explorar de forma sistemática las características de los distintos modelos tumorales de investigación y poder entender cómo éstos reaccionan al tratamiento con distintos medicamentos”, afirma el investigador.