Dos nuevos papers en el campo de la neurociencia

Se publicaron dos trabajos de investigación que resaltan la importancia de estudiar diferentes aspectos de la función neuronal en distintos momentos temporales: cuando las neuronas nacen y se diferencian y durante los procesos de envejecimiento y degeneración asociados con el Alzheimer.

Las neuronas son una de las células del sistema nervioso central consideradas la unidad mínima funcional. Contamos con más de 100 mil millones de neuronas que nacen, crecen y se comunican a través de las dendritas y el axón. La mayoría de ellas se forman durante el desarrollo embrionario a partir de células madre, sin embargo, en ciertas áreas del cerebro, como el hipocampo, se puede producir neurogénesis, un mecanismo que da lugar al nacimiento de neuronas nuevas en el cerebro adulto.

Sobre este punto trabajaron Antonia Marin-Burgin -jefa del grupo Circuitos Neuronales- junto al laboratorio de física teórica del Instituto, liderado por Luis Morelli. Producto del trabajo interdisciplinario, proyecto de doctorado de Diego Arribas, publicaron recientemente un paper en la revista eLife.

Allí, dan cuenta de que las neuronas nacidas en edad adulta en el giro dentado, región conocida como “la puerta de entrada” al hipocampo, cuya función es recibir la información desde la corteza, aumentan la fidelidad de la codificación de la población neuronal del giro dentado. Es decir que las neuronas nacidas en el adulto ayudan a la capacidad de distinguir estímulos que son similares, y así poder almacenar o “codificar” dichos estímulos de manera diferente en la memoria.

“En el trabajo estudiamos las propiedades electrofisiológicas que tienen tanto las neuronas nuevas como las maduras y cómo reaccionan al estimularlas. Eso nos permitió construir modelos matemáticos de las mismas, generar poblaciones con dichos modelos y entender el aporte que otorgan al procesamiento de información”, comenta Luis Morelli, jefe del grupo Procesamiento de información en células y tejidos.

El poder del trabajo en red

El giro dentado es una región del hipocampo que, como produce neuronas nuevas permanentemente, tiene en todo momento neuronas de distintas edades. Entonces, notaron que esta heterogeneidad en la edad de la red neuronal es clave porque termina ayudando a una mejor codificación y diferenciación de estímulos. “Si uno las estudia en forma individual, las neuronas nuevas no son muy buenas codificando estímulos, pero cuando participan de una red neuronal la mejoran, es decir, una red neuronal que tiene solo neuronas maduras hace un peor trabajo que una que tiene neuronas maduras e inmaduras”, explica Marin-Burgin.

“Esto es importante porque una de las funciones importantes del giro dentado es la de discriminar estímulos, y estas neuronas parecen ser fundamentales para esto. Además, esta región juega un papel central en la formación de la memoria, por lo que la correcta codificación de los estímulos es clave para que este proceso se desarrolle adecuadamente”, concluye la investigadora.

En el otro extremo de la vida

Una vez generadas, las neuronas crecen y viven por mucho tiempo. Cada una de ellas tiene una estructura particular y compleja con numerosas extensiones llamadas dendritas y un largo axón. Las dendritas actúan como antenas para recibir señales de otras neuronas, mientras que el axón transporta las señales eléctricas de la neurona hacia la siguiente neurona del circuito. Este intercambio de señales es el que les permite comunicarse.

El proceso de envejecimiento neuronal se caracteriza por una serie de cambios y desafíos que afectan su funcionamiento, desde una comunicación menos eficiente, la disminución en la plasticidad (la capacidad de las neuronas para cambiar y adaptarse en función del aprendizaje) y una mayor vulnerabilidad a las enfermedades neurodegenerativas. El envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.

En este contexto se enmarca el trabajo que realizó Mariana Holubiec en el grupo “Neurobiología celular y genética” liderado por Tomás Falzone. A través de una de las líneas de su trabajo, en la que se proponen utilizar modelos de tejido neuronal u “organoides cerebrales humanos” para estudiar defectos de transporte axonal y el estrés oxidativo en Alzheimer.

Un modelo de estudio a escala

“Lo que hicimos fue reprogramar a estadio de células madre muestras de piel de cuatro integrantes de una familia, dos de los cuales tenían una mutación en el gen APP que causa Alzheimer familiar temprano. A partir de la potencialidad de las células madre generadas, establecimos un protocolo de diferenciación a tejido neural humano. Así logramos obtener organoides cerebrales, una estructura de tejido en tres dimensiones que desarrolla, si posee la mutación, características semejantes a formaciones patológicas encontradas en los cerebros humanos y que nos sirven para evaluar el efecto de diferentes condiciones ambientales en los procesos neurodegenerativos”, explica Falzone.

En este trabajo de investigación, publicado en la Revista Free Radical Biology & Medicine, pudieron evaluar el estado de oxidación neuronal y descubrieron que los organoides con la mutación en APP poseen un aumento en el estado de oxidación. Este aumento hace que, frente a un estrés oxidante externo, aparezcan cambios en la forma de las mitocondrias, así como alteraciones en el potencial de membrana de este componente celular. “Esto demuestra que existe una vulnerabilidad mitocondrial a condiciones oxidantes en los organoides generados a partir de células con la mutación en APP, lo que podría estar indicando una sensibilidad mayor al inicio de un proceso de neurodegeneración”, detalla el investigador del CONICET.

Además de este descubrimiento, la generación de modelos de tejido neuronal humano que recapitulan aspectos básicos de la enfermedad de Alzheimer, son necesarios para poder determinar si los procesos celulares defectuosos que llevan a la enfermedad son independientes o no de la acumulación de patología y pueden ser utilizados en el testeo de estrategias reparadoras.

Este trabajo fue desarrollado entre el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET-MPSP) y el Instituto de Biología Celular y Neurociencias (IBCN, CONICET-UBA), involucrando el perfeccionamiento de distintos post-doctorandos y estudiantes de grado y doctorado en varias etapas, que trabajaron en el desarrollo de ciencia básica a partir de enfermedades humanas con la intención de generar nuevos recursos experimentales que amplíen las capacidades institucionales.