En un trabajo publicado en la revista Redox Biology, investigadores demostraron que las células de la leucemia carecen de ciertos mecanismos que evitan la muerte celular programada disparada por el hierro, lo que podría aprovecharse para el tratamiento de la enfermedad con fármacos experimentales.
Producto de un trabajo colaborativo entre el IBioBA y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, de Barcelona, un equipo de investigadores descubrió que podían disparar la muerte de las células cancerígenas de la leucemia linfoblástica aguda utilizando fármacos experimentales. El trabajo se publicó recientemente en Redox Biology, la revista de referencia en el campo del estrés oxidativo y el cáncer.
Los tumores humanos se caracterizan, entre otras cosas, por su capacidad para evitar la muerte celular. Ésta, en cambio, es común en los órganos sanos, donde las células dañadas o envejecidas se eliminan mediante procesos de muerte celular programada.
La ferroptosis es una forma de muerte celular que se genera a partir de la oxidación de la grasa mediada por el hierro, lo que desencadena un daño letal en las membranas celulares. Para evitar la ferroptosis, las células recurren a dos mecanismos: uno que necesita glutatión (principal antioxidante celular), y otro que no.
“Una de las funciones del glutatión es participar en la detoxificación de compuestos nocivos generados a partir de los lípidos (grasas). La formación de estos compuestos tóxicos está mediada por hierro, y su acumulación termina dañando las membranas de las células. Este daño desencadena un tipo de muerte celular que por depender de hierro se denomina ferroptosis”, explica el Dr. Lucas Pontel, jefe del grupo “Metabolismo del cáncer”.
Estos compuestos son muy peligrosos, y la mayoría de las células -normales y cancerígenas- tienen un segundo sistema de protección que puede reemplazar al glutatión en caso de ser necesario, y que depende principalmente de la proteína FSP1. “Nos sorprendió ver que las células de leucemia linfoblástica aguda eran muy sensibles a fármacos que bloquean la generación de glutatión, mucho más que células cancerígenas de otros tejidos e incluso que las células normales”, agrega Pontel, líder de la investigación.

Los investigadores detectaron que tanto en células de leucemia linfoblástica aguda, como en muestras de pacientes, el gen que codifica para FSP1 estaba metilado. Esta modificación epigenética impide la expresión del gen, y al silenciarlo deja a las células de leucemia con un sólo escudo para evitar la ferroptosis: el que depende del glutatión. Así se explica su exquisita sensibilidad a fármacos que bloquean la síntesis de glutatión.
Este trabajo se originó a partir de una exploración bioinformática llevada adelante por Agustín Morellato, becario doctoral del CONICET en el grupo de Pontel. Agustín observó que líneas celulares derivadas de tumores hematopoyéticos presentaban menor tolerancia a inactivar la síntesis de glutatión. Con esta información, Pontel encabezó el proyecto en el grupo de Epigenética del Cáncer del Dr. Manel Esteller (del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, Barcelona), valiéndose de las herramientas disponibles allí para estudiar este tipo de tumores. En colaboración con el grupo del Dr. Gaël Roué (perteneciente al mismo instituto catalán), los científicos probaron la hipótesis en un modelo de tumorigénesis en huevos de gallina fecundados. Este modelo de investigación es una alternativa al uso de animales y permite evaluar in vivo el crecimiento de tumores y la respuesta a fármacos en estadios iniciales de investigación biomédica.
La leucemia linfoblástica aguda en Argentina representa el 37% de todos los cánceres pediátricos, incluyendo a los adultos jóvenes. Si bien la supervivencia global en la población pediátrica asciende casi al 90%, en el caso de los adultos desciende a la mitad. Actualmente, la quimioterapia convencional sigue siendo muy utilizada pero suele producir efectos secundarios a largo plazo. Esto pone de manifiesto la necesidad de encontrar blancos más selectivos para tratar este tipo de enfermedades. En este sentido, identificar las características específicas de las células leucémicas se vuelve crucial porque puede guiar los tratamientos personalizados dando muy buenos resultados.
Qué sabíamos sobre el glutatión
Algunos meses atrás, el grupo liderado por Lucas Pontel en el Instituto, publicó un paper en la revista Nature Communications en el que descubrieron que un compuesto cancerígeno llamado formaldehído, cuando reacciona con el glutatión, desestabiliza su capacidad como antioxidante provocando estrés oxidativo y generando toxicidad celular general. El mecanismo molecular que describieron podría explicar el orígen de algunas enfermedades y conducir al desarrollo de nuevas terapias basadas en antioxidantes naturales.