La interdisciplina sigue demostrando su potencial: una investigación de nuestro Instituto realizada junto al Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund reveló que las células madre embrionarias procesan señales de diferenciación celular a través de oscilaciones intermitentes. Este hallazgo podría allanar el camino hacia una manipulación controlada de los procesos de diferenciación celular.
Producto de una colaboración argentino-alemana, entre el grupo de física teórica de nuestro Instituto y el laboratorio de biología experimental del Dr. Christian Schröter en el Instituto Max Planck de Fisiología Molecular de Dortmund, Alemania, la revista Development publicó el paper “Oscilaciones intermitentes de ERK río abajo de FGF en células madre embrionarias de ratón”. El trabajo fue llevado a cabo por la becaria doctoral del IBioBA (CONICET-Partner Max Planck), Fiorella Fabris por parte de Argentina y el científico Dhruv Raina del Instituto europeo.
Si bien ambos grupos se dedicaron a estudiar la diferenciación de células madre embrionarias, en este trabajo fue clave la complementariedad entre la biología y la física para alcanzar los resultados: mientras Fiorella Fabris y Luis Morelli, jefe del grupo de físicos “Procesamiento de información en células y tejidos” se ocuparon de hacer la teoría y el análisis de datos; el equipo de biólogos de Alemania, Christian Schröter y Dhruv Raina se enfocó en realizar los experimentos necesarios para llevar adelante la investigación.
El objeto de estudio: las células madre
Las células madre derivadas de un embrión son conocidas como células pluripotentes porque tienen la capacidad de diferenciarse (convertirse) en cualquier tipo celular del organismo adulto, es decir que pueden eventualmente, al final del proceso de crecimiento, convertirse en células de la piel, del estómago, en neuronas, etcétera.
Para lograr diferenciarse, las células madre miden la información que reciben del entorno extracelular, la procesan y luego la traducen en una “decisión de diferenciación” que le envía una señal al ADN y éste se expresa en función de diferenciarse. “Lo que estudiamos en esta publicación es cómo la célula madre traduce y procesa en su interior una señal extracelular de FGF, una proteína conocida por ser una de las señales más importantes que recibe la célula para diferenciarse durante los estadios tempranos del desarrollo embrionario”, comenta Fiorella.
Oscilaciones intermitentes
Con este objetivo en mente, el equipo alemán realizó experimentos en los que integró un sensor que mide la respuesta de “ERK” segundo a segundo en una célula. ERK es la proteína que emite la señal de diferenciación y cuya función es traducir la información del entorno que recibe la célula, que después le va a llegar al ADN. Entonces, “Dhruv expuso células madre a distintas concentraciones de FGF y observó la respuesta de ERK. Estas mediciones nos dan información sobre cómo la célula procesa en su interior la información recibida, que sabemos que es información para diferenciarse”, cuenta Fabris.
Cabe destacar que es la primera vez que se realizan este tipo de experimentos en los que se mide la respuesta temporal de ERK en células madre: “La corta escala temporal de los pulsos nunca antes se había resuelto en este tipo de células que son muy difíciles de manipular”.
En los videos obtenidos gracias a esos experimentos, los científicos pudieron ver algo que hasta el momento no se sabía: que la proteína ERK tiene una señal pulsátil. En función de ésto, y mediante análisis de datos, Fiorella y Luis, se dedicaron a dilucidar dónde está codificada la señal -la información- de esos pulsos, y para ésto, realizaron un nuevo protocolo de análisis de series temporales.
Y aquí también encontraron algo novedoso: por un lado que la escala temporal de los pulsos es más rápida que las que señales similares previamente conocidas en otras células, ya que tienen una duración de entre seis y siete minutos; y por otro lado, “y esto es lo novedoso de este sistema, vimos que la información está codificada en la longitud del intervalo de pulsado, ya que podemos encontrar pulsos y silencios. Entonces nosotros caracterizamos esa nueva dinámica que hasta ahora no se había encontrado y la llamamos oscilaciones intermitentes”, explica la becaria.
“A través de esta investigación descubrimos dos cosas: primero, la forma que tiene la célula madre de interpretar señales de diferenciación, y a la vez hallamos una nueva forma de interpretar esa señal gracias al nuevo protocolo de análisis de datos que ideamos: las oscilaciones intermitentes”, agrega. En otras palabras, Fiorella y Luis crearon una manera de describir series temporales pulsátiles, y esto les permitió realizar una caracterización mucho más profunda de la que podrían haber hecho con los algoritmos ya existentes: “el enfoque con el que hicimos este trabajo fue novedoso, porque fue una nueva forma de describir dinámicas en series temporales”.
Además, el equipo de investigación vio que a medida que aumenta la señal externa de FGF, si bien la duración del pulso es robusta y no cambia, sí se modifica la cantidad de pulsos, es decir que cambia la longitud de los intervalos de pulsado. “El tiempo en que la célula está pulsando está correlacionado con el tipo de señal que recibe”, describe Fiorella.
Asimismo, pudieron observar que este tipo de señales (las de ERK) son más comunes al principio del ciclo celular, es decir, cuando la célula se divide: a medida que se va diferenciando o dividiendo, la señal se va apagando. Sin embargo, hicieron estudios en un sistema más diferenciado -ya no en una célula madre embrionaria sino en un estado más cercano a convertirse en una célula del organismo- y notaron que esta forma de transmitir la señal se conserva, aunque las oscilaciones son menos prevalentes.
Un potencial a futuro
Cuando las células madre embrionarias censan ligandos que inducen su diferenciación, en general, la respuesta a esos ligandos es heterogénea. Es decir que no todas las células se diferencian en el mismo tipo, y esto deja algo del proceso sin entender. “Yo creo que entender cómo la célula interpreta la señal de diferenciación da el puntapié para comprender por qué esa respuesta es heterogénea, y si nosotros logramos manipular esa respuesta, es decir diferenciarla en un tipo celular específico, se podría abrir la puerta para la utilización de células madre en medicina regenerativa. Es importante entender cómo funciona la diferenciación porque a largo plazo va a ser más fácil poder regularla”, concluye la becaria.