El investigador Lucas Pontel junto a su equipo acaba de publicar un trabajo en Nature Communications que describe un nuevo mecanismo de daño causado por un grupo de compuestos cancerígenos conocidos cómo aldehídos.
Identificaron que el formaldehído ataca las defensas antioxidantes de las células, y describieron los factores que previenen este daño. Este mecanismo podría explicar el origen de algunas enfermedades humanas y conducir al desarrollo de nuevas estrategias preventivas basadas en antioxidantes naturales.
Publicado hoy en la prestigiosa revista Nature Communications, el paper “Endogenous formaldehyde scavenges cellular glutathione resulting in redox disruption and cytotoxicity”, demuestra que el formaldehído, en reacción con el glutatión -principal antioxidante celular-, desestabiliza su capacidad de actuar como antioxidante, causando estrés oxidativo y conduciendo a una toxicidad celular general. El trabajo fue liderado por el jefe del grupo “Metabolismo del cáncer” del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA-CONICET-Max Planck), Lucas Pontel, junto a los estudiantes de doctorado Carla Umansky, Agustín Morellato, y el estudiante de grado Marco Scheidegger.
Nuestras células procesan los nutrientes de la dieta generando numerosas moléculas necesarias para crecer y desarrollarnos. Este conjunto de reacciones se conoce como metabolismo, y también puede dar origen a compuestos no deseados o subproductos que dañan la célula y en última instancia dan inicio a un proceso patológico. Entre estos metabolitos no deseados encontramos aldehídos como el formaldehído. Este metabolito se produce en nuestras células como parte del metabolismo normal y a partir de componentes de la dieta tales como el endulzante aspartamo o algunos jugos de frutas. La polución ambiental y el humo de cigarrillo también pueden contribuir a incrementar el formaldehído celular. Este aldehído es muy reactivo y es considerado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un compuesto cancerígeno.
Lo que ya se sabía: conocimientos previos sobre el formaldehído
Hace años que se sabe que el formaldehído es un mutágeno, es decir, que puede generar daños -mutaciones- en el ADN, el lugar donde almacenamos toda la información necesaria para crecer y desarrollarnos. “Hay mucha evidencia que establece que el formaldehído puede causar daño al ADN y que las células disponen de sistemas que reparan este daño; mutaciones hereditarias en sistemas que reparan el daño al ADN causado por el formaldehído pueden conducir al desarrollo de tumores y a enfermedades como la Anemia de Fanconi”, explica Lucas Pontel.
Por otra parte, para evitar que el formaldehído se acumule, nuestras células cuentan con ‘una maquinaria’ compuesta principalmente por la enzima alcohol deshidrogenasa 5 (ADH5). Recientemente, Lucas participó de la identificación de pacientes con mutaciones hereditarias en genes que codifican las enzimas que detoxifican formaldehído, mostrando que la acumulación de formaldehído puede conducir a un proceso cancerígeno incluso en presencia de sistemas que reparan el ADN (Dingler et al 2020 Mol Cell). “Entonces nos preguntamos de qué manera el formaldehído podría estar dañando las células cuando los sistemas que reparan el ADN funcionan normalmente”, cuenta Lucas.
“Exploramos de qué manera el formaldehído estaba causando ese daño, y encontramos que se produce una tormenta de especies reactivas del oxígeno, o estrés oxidativo. Esto es porque el formaldehído ataca a las defensas antioxidantes de la célula dañando el principal antioxidante celular conocido como glutatión”, afirma Pontel. Es decir que además de dañar al genoma, lesiona a las defensas antioxidantes.
El proceso de trabajo: tecnologías, experimentos y colaboraciones
En primer lugar, los investigadores evaluaron marcadores de daño al ADN en células sin defectos en los sistemas de reparación del ADN. Estas células morían en presencia de formaldehído, pero sin mostrar evidencias de daño al ADN. Mediante ingeniería genética (CRISPR/Cas9) generaron modelos celulares derivados de cáncer de colon y leucemia que carecían de la principal enzima que metaboliza formaldehído (ADH5). Estas células mostraron un incremento en estrés oxidativo que se correlacionaba con la toxicidad del formaldehído. “No sólo logramos mostrar que esto es así utilizando una amplia variedad de sondas (lo cual da robustez a nuestras conclusiones), sino que también logramos identificar la importancia de un mecanismo que se dedica a su detoxificación. Este mecanismo está protagonizado por ADH5 y depende de la constante síntesis de glutatión para poder funcionar correctamente”, amplía el becario doctoral Agustín Morellato.
En colaboración con el científico Matthias Rieckher del grupo del Prof. Björn Schumacher de la Universidad de Cologne, Alemania, los investigadores identificaron el gen ortólogo de ADH5 en el gusano C. elegans, generando un modelo de laboratorio que permitirá en el futuro establecer el rol del formaldehído en fenómenos como el envejecimiento: “Inactivamos la principal enzima que detoxifica formaldehído y vimos que cuando exponemos estos animales -muy utilizados para investigación- a formaldehído, se encienden marcadores que nos indican que se acumula estrés oxidativo”, expresa Pontel.
Para revelar en mecanismo por el cual el formaldehído estaba causando estrés oxidativo, los investigadores contaron con la colaboración del grupo de Espectrometría de Masas Bioanalítica dirigido por María Eugenia Monge en el Centro de Investigaciones en Bionanociencias (CIBION). En este sentido, encontraron que en las células el formaldehído reacciona con el glutatión generando el intermediario S-hidroximetilglutatión, lo que bloquea la capacidad antioxidante del tripéptido glutatión. Este intermediario es procesado por ADH5 restaurando la capacidad antioxidante del glutatión: “Ya que ADH5 lo convierte en formiato -un compuesto menos reactivo- y restituye el glutatión”, explica Agustín.
Lo que el grupo de investigación propone es que el mecanismo descubierto es indirecto: el formaldehído inactiva al glutatión y eso hace que éste no pueda evitar que se genere estrés oxidativo en las células, llevando a un daño generalizado y a la muerte celular.
La importancia de evitar el estrés oxidativo
Cuando por algún proceso (como la transformación de una célula en cancerígena, la infección con algún patógeno, etc.), las células comienzan a producir cantidades excesivas de especies oxidantes, éstas pueden resultar muy nocivas para la célula. “En general a este exceso de especies oxidantes y el daño que causan se lo conoce como estrés oxidativo. Esto se debe a que, al igual que el formaldehído, las especies oxidantes son muy reactivas y pueden generar grandes daños a las macromoléculas celulares (ADN, proteínas y lípidos), interfiriendo con su función. Es por ello que se debe mantener un balance en las especies oxidantes, que permitan la adecuada señalización sin llegar al punto donde comienzan a dañarse las moléculas”, sostiene Umansky.
Desde el punto de vista terapéutico, incrementar la toxicidad del formaldehído en células tumorales podría contribuir a reducir su crecimiento: “La importancia de esto radica en que las células cancerígenas, al tener un metabolismo acelerado debido a su crecimiento descontrolado, consumen más nutrientes y producen más residuos (entre ellos el formaldehído). Entonces, si conocemos las herramientas con las cuales las células se defienden del formaldehído, podemos diseñar estrategias terapéuticas que inactiven esas herramientas y dejen más indefensas a las células cancerígenas”, piensa a futuro Agustín.
En esta línea, lo que sugiere el equipo es incrementar el consumo de antioxidantes -que tienen la propiedad de cumplir la función que naturalmente lleva a cabo el glutatión- en personas sanas: “Si incorporamos en nuestra dieta compuestos antioxidantes para restablecer el equilibrio oxidativo de la célula, entonces el formaldehído deja de ser tan nocivo. Nuestro trabajo sugiere que simplemente aumentando el consumo de antioxidantes naturales se puede llegar a contrarrestar la toxicidad de este compuesto retrasando la aparición de enfermedades como cáncer en personas sanas”, concluye Pontel.