Neurobiología Celular y Genética

Jefe de Grupo

Dr. Tomas Falzone
Ver CV

Estudiante de posdoctorado

Mariana Holubiec.

Estudiante de doctorado

Cayetana Arnaiz. 

Estudiantes

Sol Sargioto, Francisco Greloni.

La mayoría de las células de nuestro cuerpo tienen un tamaño de entre 20 y 60 µm de diámetro; sin embargo, las neuronas poseen proyecciones que se extienden por centímetros en el sistema nervioso central o hasta un metro en los nervios periféricos. ¿Cómo se distribuyen las cargas en estas extensas proyecciones? ¿Cómo está regulado el sistema de transporte axonal? ¿Cómo impactan los defectos de transporte en la función neuronal? ¿Llevan estos a la inducción de enfermedades neurodegenerativas?

Nuestro laboratorio está dedicado a comprender el establecimiento de la polaridad, la compartimentalización y los mecanismos de distribución de cargas axonales. Nos enfocamos en comprender la interacción entre las proteínas del citoesqueleto, las proteínas motoras y las cargas que regulan el transporte axonal, ya que comprender estos mecanismos y sus defectos permitirá una mejor comprensión de las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con defectos del transporte como el Alzheimer o el Parkinson.

Mediante el diseño y uso de proteínas de fusión fluorescentes observadas en microscopía de imágenes de alta resolución, técnicas bioquímicas y caracterización patológica, describimos las propiedades de transporte de diferentes proteínas, vesículas y organelas a lo largo del axón. Desarrollamos modelos de ratón y modelos neuronales humanos basados ​​en la diferenciación de células madre pluripotentes para estudiar las propiedades de transporte axonal en condiciones normales y en enfermedad.

Actualmente, ampliamos nuestro desarrollo para incluir tecnologías de cultivos tridimensionales de organoides cerebrales humanos como herramientas para el estudio de patologías derivadas del transporte en tejido neural humano y en modelos genéticos derivados de iPSC de pacientes.

Proyectos:

Comprender la función de la proteína tau en el establecimiento de la estructura y la regulación del transporte axonal y probar posibles estrategias terapéuticas

Proponemos analizar diferentes parámetros de la función celular utilizando neuronas humanas diferenciadas en condiciones control o luego de generar desequilibrios de isoformas o del silenciamiento de tau. Analizaremos la estructura y plasticidad del segmento inicial del axón (AIS) y las propiedades de transporte axonal en neuronas humanas polarizadas para construir un modelo de transporte integral que explique los cambios en dinámicas.

Identificar el rol de la quinasa DYRK1A en el transporte y la activación de los mecanismos patológicos relacionados con el Alzheimer

DYRK1A se encuentra en la región crítica del cromosoma 21, que se triplica en el síndrome de Down. Nuestra hipótesis de trabajo es que DYRK1A modula las propiedades de transporte axonal de proteínas implicadas en la EA como tau, la proteína precursora amiloide (APP) y el factor de supervivencia neuronal (BDNF). Bajo esta hipótesis, proponemos que la sobrexpresión de DYRK1A inducirá defectos de transporte axonal que exacerban la patología del Alzheimer, y la inhibición de DYRK1A podría inducir la recuperación de dinámicas de transporte y disminuir la patología en modelos humanos de enfermedad.

Modelos de organoides cerebrales humanos de tejido neural para estudiar defectos de transporte axonal y el estrés oxidativo en Alzheimer

Mediante el uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de controles y pacientes con la mutación sueca de APP que induce Alzheimer familiar, proponemos generar tejido neural humano en 3 dimensiones para evaluar el efecto de los defectos de transporte en la formación de patologías. Herramientas de corrección genética y la utilización de drogas específicas se proponen como estrategias de recuperación de fenotipo funcional neuronal y reductor de las patologías que llevan a las enfermedades neurodegenerativas.

Publicaciones relacionadas a estos temas

  • Krzystek, Banerjee, Thurston, Huang, Swinter, Rahman, Falzone T, and Gunawardena S. “Differential mitochondrial roles for α-synuclein in DRP1-dependent fission and PINK1/Parkin-mediated oxidation” Cell Death & Disease, Accepted, 2021.
  • Saez T, Fernandez Bessone I, Rodriguez MS, Alloatti M, Otero MG, Cromberg L, Pozo Devoto V, Oubina G, Sosa L, Buffone MG, Gelman & Falzone T. “Kinesin-1-mediated axonal transport of CB1 receptors is required for cannabinoid-dependent axonal growth and guidance”. Development, Apr 20;147(8), 2020.
  • Cromberg L, Saez T, Otero M, Tomasella E, Alloatti M, Damianich A, Pozo Devoto V, Ferrario J, Gelman D, Rubinstein M & Falzone T. “Neuronal KIF5b deletion induces striatum-dependent locomotor 3 impairments and defects in membrane presentation of dopamine 4 D2 receptors”. Journal of Neurochemistry, Jan 21, 2019.
  • Otero M, Bessone I, Hallberg A, Cromberg L, De Rossi M, Saez T, Levi V, Almenar-Queralt A & Falzone T. “Proteasome stress leads to APP axonal transport defects by promoting its amyloidogenic processing in lysosomes”. Journal of Cell Science, Jun 11;131(11), 2018.
  • Alloatti M, Bruno L & Falzone T. “Methods for Quantitative Analysis of Axonal Cargo Transport”. Methods in Molecular Biology, 1727:217-226, 2018.
  • Pozo Devoto V & Falzone T. “Mitochondrial dynamics in Parkinson’s Disease, a role for α-Synuclein?”. Disease Models and Mechanisms, Review, Sep 1;10(9):1075-1087, 2017.
  • Pozo Devoto V, Dimopoulous N, Alloatti M, Cromberg L, Otero M, Saez T, Pardi, B, Marin-Burgin, Schinder A, Scassa M, Sevlever G & Falzone T. “αSynuclein control of mitochondrial homeostasis in human-derived neurons is disrupted by mutations associated with Parkinson’s Disease”. Scientific Reports, Jul 11;7(1):5042, 2017.
  • Lacovich V, Espindola S, Alloatti M, Pozo Devoto M, Cromberg L, Čarná M, Forte G, Gallo J, Bruno L, Stokin G, Avale M & Falzone T. “Tau isoforms imbalance impairs the axonal transport of the amyloid precursor protein (APP) in human neurons”, Journal of Neuroscience. Jan 4;37(1):58-69, 2017.
  • Otero G, Alloatti M, Cromberg L, Almenar-Queralt A, Encalada S, Pozo Devoto V, Goldstein L, Falzone T. “Fast axonal transport of the proteasome complex depends on membrane interaction and molecular motor function”. Journal of Cell Science, April 1;127, 1537-49, 2014.
  • Almenar-Queralt A, Falzone T, Shen Z, Arreola A, Niederst E, Kim S, Briggs S, Williams S, Goldstein L. “UV Accelerates Amyloid Precursor Protein (APP) Processing and Disrupts APP Axonal Transport”. Journal of Neuroscience, Feb 26;34(9):3320-39, 2014.
  • Falzone T, Gunawardena S, McCleary D, Reis G, Goldstein L. “Kinesin-1 transport reductions enhance human tau hyperphosphorylation, aggregation and neurodegeneration in animal models of tauopathies.. Human Molecular Genetics, Nov 15;19(22):4399-408, 2010.
  • Falzone T, Stokin G, Lillo C, Rodrigues E, Westerman E, Williams D, Goldstein L. “Axonal Stress Kinase Activation and Tau Misbehavior Induced by Kinesin-1 Transport Defects. Journal of Neuroscience. 29(18):5758-67. May 6, 2009.
  • Stokin G, Lillo C, Falzone T, Brusch R, Rockenstein E, Mount S, Raman R, Davies P, Masliah E, Williams D, Goldstein L. “Axonopathy and transport deficits early in the pathogenesis of Alzheimer’s disease”. Science, 307(5713):1282-8, Feb 25, 2005.