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Tumores del sistema neuro-endócrino: mecanismos celulares y moleculares


Becarios Postdoctorales: Mariana Fuertes, María Belen Elguero.
Becarios Doctorales: Leandro Nieto, Melanie D. Sapochnik, Lucas Tedesco.
Estudiantes de Maestría: Carolina Cárdenas.
Estudiantes: David Gonilski Pacin, Florencia L. Herbstein.

RSUME en la respuesta adaptativa a hipoxia y en el proceso tumorigénico

El estrés por hipoxia activa numerosas vías de transducción de señales, entre las que se destaca el aumento de la modificación de proteínas por SUMO. El objetivo de este proyecto es entender los mecanismos moleculares empleados por RSUME, una proteína identificada en nuestro laboratorio como un enhancer del pathway de SUMOilación, en la respuesta adaptativa a hipoxia. Específicamente, nuestro grupo estudia cómo la actividad de VHL y de los Factores de transcripción Inducibles por Hipoxia (HIFs) son modulados por RSUME, focalizando en los procesos de angiogénesis y vascularización. Estos estudios contribuirán al entendimiento de los mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos mediante los cuales bajos niveles de oxígeno conducen a la activación de vías de transducción de señales específicas. En este contexto, nos proponemos caracterizar el papel de RSUME en tumorigénesis contribuyendo a entender los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo tumoral (como, por ejemplo, en hipófisis y en Sistema Nervioso Central).

Los adenomas hipofisarios son neoplasias monoclonales benignas, las cuales se originan a partir de los diferentes tipos celulares que constituyen mayoritariamente la hipófisis anterior o adenohipófisis. Se sabe que la interacción entre anormalidades genéticas/epigenéticas, estimulación hormonal y factores de crecimiento participan en el inicio y desarrollo de los adenomas hipofisarios. La meta de nuestro grupo de investigación es caracterizar esta interacción, a nivel molecular y funcional, a fin de descubrir agentes etiológicos y moléculas involucradas en desarrollo y progresión tumoral, que permitan un avance terapéutico eficaz.

Además del estudio de RSUME en los procesos tumorales hipofisarios, abordamos este objetivo a través de las siguientes temáticas:

Rol de IL-6 en senescencia de tumores hipofisarios
Se conoce que en ciertos tumores, la señal autócrina de interleuquina 6 (IL-6) induce senescencia, mecanismo que consiste en el arresto irreversible del ciclo celular, como respuesta protectora ante la transformación neoplásica. En células hipofisarias tumorales, IL-6 parácrina induce proliferación mientras que la inhibe en células hipofisarias normales. Teniendo en cuenta estos antecedentes, intentamos dilucidar el rol de IL-6 y caracterizar su pathway específico en senescencia de tumores hipofisarios, considerando que la misma podría ser responsable de la naturaleza benigna de estos tumores.

Rol de BMP-4 en tumores hipofisarios
Nuestro grupo descubrió que la Proteína morfogénica de hueso 4 (BMP-4) cumple un rol dual en la patogénesis tumoral hipofisaria, promoviendo la proliferación de prolactinomas e inhibiendo la tumorigénesis coticotropa, en la cual el ácido retinoico (AR) actúa como efector río arriba del efecto inhibitorio de BMP-4. Estudiamos los mecanismos a través de los cuales el AR ejerce su acción sobre BMP-4, a fin de identificar actores específicos que permitan clarificar la función diferencial de BMP-4 en tumorigénesis hipofisaria.

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